重症感染治疗最佳化思路：从延长输注到 TDM

简短

β-葡聚糖酪氨酸为时长依赖性抑制作用抑制剂，评价本类抑制作用抑制剂的 PK/PD, T＞MIC 是重要参数。扩大暴露时长的分析方法有 3 种：1. 增高剂量；2. 缩短给药间期；3. 缩短皮下注射时长：包括延时皮下注射（如缩短 3 h 皮下注射）和紧接著皮下注射（如紧接著 24 h 皮下注射）[1]。本文重点讲解，近几年来科学研究发表的有关 缩短皮下注射可很大简化β-葡聚糖酪氨酸治疗法门诊接种的新循证证据和医学经验。

β-葡聚糖酪氨酸缩短皮下注射很大的医学获益

1. 很大增高 T＞MIC 颇具潜力

与传统皮下注射方式或与增高给药次数相比，缩短皮下注射能获得更为多 T＞MIC，颇具潜力 [2]。

2. 很大增高肝脏到一个组织的移往阈值

抑制剂踏入肝脏循环后，通过各种生理屏障向一个组织转运，开到作用口腔。抑制作用抑制剂在接种口腔的剂量决定了其和抑制作用活性的周期。科学研究相比较缩短皮下注射很大增高β-葡聚糖类固醇从肝脏到一个组织的移往阈值 [3]。

德勒：与 30 min 皮下注射相比，美罗培南 3 h 皮下注射增高抑制剂从肝脏到一个组织的移往阈值

3. 很大降低病患遇害几率

闻名于世的 DALI 科学研究涵盖了 10 个国家设为 211 亦然门诊接种病患，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南治疗法。科学研究相比较，与间歇皮下注射相比，缩短β-葡聚糖类固醇皮下注射很大增高下肠胃接种病患 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 评分 ≥ 9 的门诊接种病患，与间歇皮下注射相比，缩短β-葡聚糖类固醇皮下注射很大增高医学治愈率 (增高约 2 倍) 和降低遇害几率 (降低约 2/3)[5]。

另外一项汇聚分析通过检索 PubMed 和 Scopus 数据库，共设为 14 项科学研究 (1229 亦然病患)，结果或多或少表明与间歇皮下注射相比，缩短β-葡聚糖类固醇皮下注射很大降低肺部接种的遇害几率 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 很大增高病患医学治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据库的 Meta 分析相比较，与间歇皮下注射相比，紧接著皮下注射β-葡聚糖类固醇很大增高 ICU 下肠胃接种病患的医学治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时很大增高门诊接种病患 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的医学治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列科学研究设为 194 亦然铜绿假单胞菌接种的门诊病患，分别接受哌拉西林/他唑巴坦缩短皮下注射或间歇皮下注射治疗法，其科学研究结果显示，治疗法门诊接种 (APACHE II ≥ 17) 缩短皮下注射β-葡聚糖类固醇很大增高医学预后 [8]。

β-葡聚糖酪氨酸缩短皮下注射的一般而言病患

1. 下肠胃门诊接种病患

2019 年荷兰和门诊医学学会/荷兰药学和治疗法学会 (SFAR/SFPT) 上释出的《简化β-葡聚糖类固醇治疗法门诊接种范本》（表列出简称范本）里告诫：对于 下肠胃-门诊接种病患，引荐改用β-葡聚糖类固醇缩短皮下注射 (或紧接著皮下注射)，以增高医学治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似引荐建议，2016 年 HAP/VAP 范本里指出：应该基于 PK/PD 简化抑制作用治疗法，初始经验性治疗法 HAP/VAP 改用β-葡聚糖类固醇简单缩短皮下注射。

2. 脓毒症全身性接种病患

门诊脓毒症病患是否改用β-葡聚糖类固醇紧接著皮下注射，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列科学研究探寻。

2013 年卓有成效的 BLING-I 科学研究是一项革命性、随机双盲的初步可验证检验，科学研究相比较与间歇皮下注射相比，紧接著皮下注射β-葡聚糖类固醇，β-葡聚糖类固醇的血浆剂量超过 MIC 的比亦然很大增高，并列 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 科学研究进一步扩大样本数量，却经常出现了阴性结果，分析原因有可能是由于设为过多需心脏替代治疗法的脓毒症病患 [10]。

接下来来进行的 BLISS 科学研究，是一项革命性、双里心、开放性科学研究性检验，共约 140 亦然病患，BLISS 检验结果与 BLING-I 科学研究相似，重新证明了紧接著皮下注射的很大增高精准度 [11]。随后卓有成效的 2 次 Meta 分析结果除此以外对上述结论来进行了可验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 医学 III 期 RCT 科学研究，预计设为 7000 亦然门诊脓毒症病患，将对最终皮下注射分析方法来进行考证 [13]。

因此《范本》里告诫：对于脓毒症全身性病患，引荐改用β-葡聚糖类固醇缩短皮下注射 (或紧接著皮下注射)，以增高医学治愈率。

3. 患病某种程度评分更为高门诊接种病患

《范本》里或多或少告诫：对于 患病某种程度评分更为高的门诊接种病患，引荐改用β-葡聚糖类固醇缩短皮下注射 (或紧接著皮下注射)，以增高医学治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 范本里引荐改用β-葡聚糖类固醇缩短皮下注射的一般而言寄生虫各种类型包括：1. 非发酵阴性杆菌；2. 更为高 MIC 寄生虫。 医学应该用里，稳定时长较宽、稳定性好的β-葡聚糖类固醇更为简单使用缩短皮下注射治疗法。不同各种类型β-葡聚糖类抑制作用抑制剂，改用缩短皮下注射对比间歇皮下注射增高其 T＞MIC 达标概率，具有很大不同。基本体现在医学上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析相比较碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂缩短皮下注射，可以很大降低脓毒症病患遇害几率；而缩短头孢菌素皮下注射，对于降低脓毒症病患遇害无统计学不同 [12]。

β-葡聚糖酪氨酸缩短皮下注射的治疗法抑制剂检验（TDM）

对β-葡聚糖类固醇来进行 TDM 或多或少具有众多医学获益。首先，是更为精准。通过 TDM 可以更为精准受控β-葡聚糖类固醇缩短皮下注射治疗法门诊接种的血药剂量。其次，是更为必要。TDM 高度集中抑制作用抑制剂暴露量，有效高度集中抑制作用抑制剂的毒性，增高同时维护必要性。最后，通过 TDM，应有必要前提，调整剂量实现减缓耐药性目标。

专家建议，对危门诊接种病患、肾ACS增高的病患、肥胖病患、肾功能不全病患、老年病患、囊性纤维化病患更为简单实行 TDM。任何严重/严重威胁生命的接种、解剖学口腔不同导致不同抑制剂剂量存在不同的接种、接种源高度集中不佳的接种等接种各种类型也简单实行 TDM。

专家建议，①治疗法区间/指数窄，②抑制剂毒性可致住院、必定逆烧伤或遇害，③直接剂量调整与医学参数关系不正确，④血浆剂量与医学或毒性密切相关，⑤剂量和医学必定直接预期，⑥药代动力学数据必定预期的抑制剂实行 TDM 受控 [14]。医学里建议实行 TDM 的β-葡聚糖类固醇包括培南、美罗培南等碳青霉烯类，头孢菌素类和青霉素酪氨酸 [15]。

目前，TDM 在不同国家制订具体情况不一致，多数处于巅峰期阶段，很少 ICU 实行 TDM 来指导β-葡聚糖类固醇。未来，多里心、科学研究性 TDM 科学研究/范本正在卓有成效或制定。

参考文献

1. 阮明明等. β葡聚糖酪氨酸不同皮下注射分析方法科学研究进展 [J]. 里国医学药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.